主任醫師，教授，醫學博士，博士生導師�，F任南京醫科大學附屬南京兒童醫院內科主任兼呼吸科主任，南京醫科大學兒內科教研室主任。中華醫學會兒科分會第 14，15，16 屆呼吸學組委員、兒童「間質性疾病協作組」副組長、「少見疾病協作組」副組長。江蘇省醫學會第八屆兒科分會委員，第 7、8 屆呼吸學組組長。南京醫學會第 11 屆，12 屆兒科分會主任委員、南京市變態反應分會副主任委員。第 15 屆《中華兒科雜志》編委, 南京醫學會結核與呼吸�？品謺瘑T。衛生部合理用藥專家委員會兒童用藥專家組專家。《臨床兒科雜志》編委，《兒科藥學雜志》編委,《中國實用兒科雜志》編委。主持并完成了多項包括國家自然基金在內的課題。曾獲得省衛生廳新技術引進 4 項、市科技進步三等獎及市衛生局新技術引進一等獎等獎項。主要研究方向是兒科呼吸。
為什么需要應用抗病毒藥物？
病毒復制帶來哪些危害？
在大自然中，存在著許許多多致病病毒。這些病毒太小了，以至于無法自行繁殖，需要通過感染動物或人體的「活細胞」，利用細胞所含有的物質復制下一代。
面對病毒的復制，人類也并非束手待斃，如果復制超過了一定限度，就會觸發人體的免疫系統，作為「人體警察」，免疫系統在發現了病毒這種外來物體后，會在短時間內調動身體內的各種免疫細胞，清除病毒。
但在免疫系統啟動前，病毒感染仍會給人體帶來一定危害。其一，病毒的快速復制可能影響人體重要器官的功能，即使是輕微的上呼吸道感染，如果蔓延到心臟、腦部、肺部時，也可能導致爆發性心肌炎，病毒性腦炎等嚴重疾病，大大影響痊愈以后的生活質量。其二，在觸發人體自身免疫前，病毒感染會帶來很多不適癥狀，如流涕、咽痛、乏力、頭暈等，影響生活質量，孩子更會因為難以表達不適，出現拒絕飲食、哭鬧等表現，讓人心焦不已。其三，部分病毒感染后還會潛伏在人體中，一旦人體因為疲勞、患病等出現免疫力降低的情況，就開始「興風作浪」，例如水痘-帶狀皰疹病毒在感染后，有部分可能潛伏在人體的神經節中，日后引起疼痛無比的帶狀皰疹。
抗病毒，利巴韋林有什么作用？
在與病毒抗爭的數百年間，聰明的人類發明了一些抗病毒藥物，這些藥物可以在人體免疫系統發揮功能前，抑制病毒的復制，降低帶來嚴重不適和并發癥的風險，利巴韋林就是其中的典型代表。
利巴韋林，又被稱為病毒唑，在上世紀 70 年代被研發成功，藥物進入被病毒感染的細胞后，代謝產物可以作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，暫時阻止鳥苷酸合成途徑，阻斷病毒復制與傳播。在上世紀 80 年代，利巴韋林登陸我國。那段時間，利巴韋林可謂風光無限，作為一種廣譜核苷類抗病毒藥物，被廣泛用于多種病毒感染性疾病，如病毒性上呼吸道感染、皮膚皰疹病毒感染、病毒性肺炎和支氣管炎、丙型肝炎[1]的治療中，發揮了重要的作用。
陰云來襲，利巴韋林為何應用漸少？
利巴韋林，常見副作用是什么？
您可能要問了，既然有如此長的應用歷史，為什么利巴韋林在近年的應用逐漸少了？這要從利巴韋林口服治療的副作用說起。
利巴韋林最主要的副作用[2]是溶血性貧血，在口服治療后最初 1～2 周內，患者可能出現血紅蛋白下降。此外，常見的全身不良反應還包括：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發熱、寒戰、流感癥狀等。有病例報道還指出，超劑量應用還可能引起危險的心肌損害 [4]。
如何讓用藥獲益大于風險？
此時，擺在我們面前的問題就是：符合適應證的病毒感染患者，是否需要應用利巴韋林？應用藥物的獲益是否大于風險？
前文已經提及，在免疫系統啟動前，病毒的感染可能帶來很多問題，此時早期應用抗病毒藥物可以降低病毒復制速度，減少其帶來的危害和并發癥風險，為免疫系統發揮作用贏得時間，并且降低免疫系統負擔，保持身體持續較強的免疫力。
既然獲益明確存在，那么如何才能盡可能降低利巴韋林的不良反應、尤其是嚴重不良反應風險，使得用藥獲益＞風險。給藥時間和用藥途徑是我們最需要關注的內容。
分析用藥途徑則可以發現，口服或靜脈給藥后，利巴韋林的代謝產物——利巴韋林單磷酸消除半衰期長達 24 小時[3]，能夠滯留在紅細胞內，半衰期長達 40 天 [5]，持續發揮作用，導致貧血等不良反應。此外，口服給藥后，達到呼吸道表面的藥物濃度很低，容易出現「大炮打蚊子」的現象。國內學者的研究也提示，利巴韋林的不良反應多發生于肌肉注射、靜脈注射和口服后。靜脈注射引起的不良反應中，利巴韋林濃度＞1 mg/ml 的超半數 [6]。
目前在國內，針對呼吸道疾病，利巴韋林的給藥時間很少超過 7 天，正規使用的不良反應相對少見。但「談虎色變」使得利巴韋林的應用遇冷。
用對給藥方式和裝置，利巴韋林仍是抗病毒的安全老藥
用對給藥方式
給藥途徑是利巴韋林影響不良反應風險的重要因素，為了避免口服，靜脈給藥的不良反應，科學家們開發了針對呼吸道感染的霧化吸入給藥方式。與口服給藥相比，霧化吸入本身具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低、對肝腎等重要臟器影響小、治療費用低和用藥起效時間短等優勢[4]，可免除因打針、吃藥所引起的疼痛或服藥困難，更適合兒童。
霧化吸入的給藥方式，使 70% 的利巴韋林直接分布在呼吸道表面，直達口咽、鼻咽等感染的「主戰場」，局部濃度高而全身濃度低，抑制作用起效迅速，而藥物半衰期僅 2 小時，造成不良反應的風險較低，更有助于避免嚴重副作用風險[5]。國外學者[6]發現，流感兒童疾病早期利用利巴韋林霧化吸入治療，明顯改善了患兒的發熱等癥狀，而對呼吸、脈搏、咳嗽及意識水平幾乎無影響。
大家都知道，拋開劑量無法談毒性。國內學者的研究[7]發現，在取得相似療效、臨床癥狀控制、縮短病程的前提下，霧化吸入所需的利巴韋林劑量遠低于口服治療，以平均體重為 20 公斤的兒童為例，霧化吸入每日劑量僅為 9.2 mg，口服劑量則高達每天 300 mg。也就是說，利巴韋林氣霧劑每日總劑量僅為口服劑量的 1/30，不良反應風險明顯更低。
用對裝置
需要指出的是，霧化吸入也并非完美給藥手段，藥物輔料、防腐劑對黏膜的刺激作用，不穩定的給藥劑量都可能影響最終療效，相關給藥裝置也在不斷研發中。
目前常用的霧化吸入設備有氣霧劑和噴霧劑兩種，在五個不同使用維度均有差異。①拋射劑。氣霧劑以環保四氟乙烷作為拋射劑，氣霧劑噴出后輔料瞬間氣化，只留下藥物發揮藥效。噴霧劑不含拋射劑，藥物與輔料一同噴出，會沿鼻腔或口腔流下，患者可能感覺不適。②藥物顆粒均勻度。氣霧劑 90% 藥物顆粒均 <9 µm，顆粒細小，更易吸收。噴霧劑顆粒多為 10～50 µm, 顆粒相對較大，難以吸收。③定量閥門。氣霧劑使用定量閥門，保證每一噴藥物含量為 0.5 mg。噴霧劑為非定量噴霧泵，每一噴藥物含量不均勻，高則可能導致藥物過量，低則可能導致無效用藥。④防腐劑。氣霧劑自帶氣室，不和大氣接觸，不易污染，無需使用防腐劑。噴霧劑與大氣直接接觸，易受污染，必須使用防腐劑。⑤使用舒適度。氣霧劑噴出后輔料瞬間氣化，對黏膜無刺激性。噴霧劑噴出后液體有流動性，感覺苦澀的同時，含防腐劑的輔料還對黏膜產生一定刺激性。
由此可見，對于利巴韋林，氣霧劑劑型是優選的降低不良反應風險的劑型。上海交通大學醫學院附屬新華醫院的隨機、對照、雙盲研究[8]提示，手足口病患兒應用利巴韋林氣霧劑后，無頭暈、嘔吐等不良反應發生，外周血三系指標均無明顯下降，安全性與安慰劑一致。
綜上所述，作為經典抗病毒老藥，用對利巴韋林的給藥途徑和裝置可以增加有效治療濃度，降低不良反應風險，并通過抑制病毒復制降低轉為重癥或出現并發癥的風險。并未「OUT」的利巴韋林氣霧劑具有用藥劑量少、藥物半衰期短、局部有效濃度高、治療有效率高的「雙高雙低」優勢，是值得臨床優選的利巴韋林劑型。
參考文獻
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2.國家藥品管理局. 國食藥監注 [2006]69 號. 關于修訂利巴韋林顆粒劑說明書的通知.
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20060221010101401.html
3.段秀芳, 唐珺. 超劑量應用利巴韋林致小兒急性心肌損害. 臨床誤診誤治, 2002,15(1): 69-69.
4.曹蘭芳, 陳培麗, 王立波, 等. 利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒性感染的多中心臨床觀察. 臨床兒科雜志, 2006, 24(6):525-528.
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8.張會平, 王麗, 錢繼紅, 等. 利巴韋林氣霧劑治療小兒手足口病的有效性和安全性研究. 中國當代兒科雜志, 2014, 016(003):272-276.
