中國糖尿病患者群體龐大，根據 2021 年國際糖尿病聯盟（IDF）的統計，各種類型糖尿病患者人數超過 1.4 億。龐大患者群體的背后，卻是知曉率（36.5%）、治療率（32.2%）、控制率（49.2%）均不理想的現實，其原因之一是治療依從性不佳。糖尿病患者幾乎都需要終身服藥控制，眾多研究顯示，用藥次數越多，藥物治療依從性就越差。研發一款安全性高、覆蓋人群廣、服藥便利性強的新一代超長效降糖藥，就成為廣大臨床醫生和億萬糖尿病患者的共同期盼。
近年來，二肽基肽酶 Ⅳ 抑制劑（DPP-4i）在控制糖尿病方面取得了快速進展和顯著療效，在國內外指南中地位不斷上升，且已廣泛應用于臨床。但目前國內可及的 DPP-4i 均為日制劑，漏服、多服、長期用藥依從性不高的問題依然存在，DPP-4i 周制劑則尚未在中國上市。為了有效解決依從性差帶來的降糖達標率低的問題，海思科醫藥集團十年磨一劍，在全球 DPP-4i 長效制劑研發賽道彎道超車，率先推出全球首個超長效 DPP-4i、首個雙周口服降糖藥——HSK7653。這位 DPP-4i 家族的「明珠格格」，今天將為大家講述她這十年來的坎坷征程。
「明珠格格」駕到——DPP-4i 家族知多少
圖 1 HSK7653 的前世今生
我叫 HSK7653，大名考格列汀，來自 DPP-4i 家族，上面就是我的名片。在我出生之前，我們 DPP-4i 家族憑借著確切的降糖療效和良好的安全性，在降糖藥舞臺上大顯身手，我的姐姐們有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀……由于姓名中都有「格列汀」三字，所以也被叫作「格格」。作為中國原研、全球首個超長效 DPP-4i、首個雙周口服降糖藥，我就是 DPP-4i 家族中集萬千寵愛于一身的明珠「格格」。
控制血糖、減少糖尿病患者的并發癥發生，是我們家族與生俱來的使命。我們的辦法是通過抑制 DPP-4 活性，減少胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的失活，在生理范圍內增加血中 GLP-1 的水平。而 GLP-1 可通過刺激胰島 β 細胞分泌胰島素，抑制胰島 α 細胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中樞，延緩胃排空，促進胰島 β 細胞增殖等多種機制降低血糖。
在深入的藥物研發中，科學家發現 DPP-4i 家族每個成員半衰期和抑制 DPP-4 活性的時間不一。他們腦洞大開地想到：能否讓藥物抑制 DPP-4 活性的持續時間超過 7 天，長效降糖？于是，2012 年 10 月，海思科醫藥集團就進行篩選立項，發起研發有效性及安全性更佳 DPP-4i的十年沖鋒。
「明珠格格」誕生記：實現雙周給藥的奧秘
2012 年立項之初，各大家族出于對長效制劑的保護，并沒有公開長效 DPP-4i 的分子結構。于是我的創造者們只能通過專利中實施例的鉆研和分析，猜測藥物結構和母核結構。3 年時間里，創造者通過 3D 蛋白構象和應用計算機輔助藥物設計等多種先進的技術手段，在茫茫的藥物分子大海中尋找我的蹤跡。
我的問世并不容易，需要闖過藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和安全性評估的三道難關。在我問世之前，就有兩位姐姐闖關失敗，不幸夭折了。我的大姐 HSK5316 有效性出色，但 PK 性質不佳，換句話說就是她抑制 DPP-4 活性的效果很好，但持續時間不夠長。后來，二姐 HSK6719 出生，她擁有著優異的 PK，清除率降至 1/4，但活性大幅降低至 1/10，也就是抑制 DPP-4 的時間夠長，但抑制效果卻很差。重重挫敗下，創造者們不禁陷入迷茫和懷疑。
好在，他們并沒有放棄，依然甘坐冷板凳，埋頭實驗的同時也在全球前沿藥化文獻中尋找答案。彼時，由于具有原子半徑小、高電負性、親脂性和靜電相互作用強等獨特性質，氟原子應用于藥物分子設計的研究成為全球藥物研發的新興方向。向有機化合物中選擇性地引入氟原子或含氟基團后，通常會明顯改變分子的物理性質和化學性質，增強藥物療效、代謝穩定性或膜滲透性。創造者們在閱讀大量文獻后，決定嘗試在分子結構上加入氟化基團。
經過日夜運算的計算機構型和反復實驗，創造者在我的堂姐、長效 DPP-4i「奧格格」（奧格列�。┑慕Y構基礎上加入了氟化基團，反復調優后，最終在非常規化學位點四氫吡喃環上 6 位引入三氟甲基（CF3）。功夫不負有心人，我——HSK7653——終于誕生了（圖2），并且實現了活性和 PK 性質的雙重大幅提高，超預期地達成兩周一次給藥頻率，成功做到有效性、PK 性質、安全性三者平衡。
圖 2 我的肖像
「明珠格格」成長記：結構創新帶來四大優勢，改寫糖尿病治療新局面
連闖三關的我讓整個團隊看到了研發成功的希望，我被推舉為候選化合物參與動物實驗和臨床試驗，于 2016 年 12 月申報新藥臨床試驗申請（IND），展開為期 5 年的臨床開發。在這期間，雖然我的創造者深信我能夠擔當起超長效 DPP-4i 造福糖尿病患者的神圣使命，但我仍有很多一段路要走，很多考卷要交，我必須盡快成長起來，證明自己足以成為 DPP-4i 家族中那個最璀璨的「明珠格格」。
首先，我要證明自己擁有更長的藥物半衰期。在 Ⅰ 期健康受試者的單次給藥劑量遞增（SAD）研究中，我展現出了超過 100 小時的半衰期，比其他「格格」們顯著延長。超長半衰期保證了雙周一次的長給藥間隔。
其次，我要證明自己能夠實現更持久的 DPP-4 抑制。在 Ⅰ 期健康受試者的 SAD 研究中，我的 14 天 DPP-4 抑制率仍能達到 80% 以上，與其他「格格」們的 7 天抑制率類似。超長的 DPP-4 抑制效果，讓原本預計的單周，變成雙周乃至更久的長效降糖。Ⅱa 期糖尿病患者的多次給藥劑量遞增（MAD）中，按照兩周一次的給藥頻率，從 50 mg 降低到 25 mg，甚至 10 mg，我的 DPP-4 抑制率均在 80% 以上，用藥 12 周降低 HbA1c 幅度約 1.0%。作為雙周制劑，我達到了媲美日制劑的療效。另一研究證實，我在 10 mg/kg 劑量下的療效相當于 30 mg/kg 的「奧格格」，起效劑量更低表示我的藥物活性更高。這樣的 HbA1c 降幅和藥物活性已經滿足我國藥物監管機構對新型降糖藥上市的要求。
再次，我要證明自己的安全性，一是藥物相互作用少。研究發現，我對 CYP 酶主要亞型無影響，故少有藥物相互作用，使用更安全。這樣，我就可以用于聯合治療方案或多種合并癥同時治療。二是我在特殊人群中的應用。目前證實，肝腎功能不全患者服用我之后，藥物暴露不增加，無需調整用藥劑量。
我憑借著「2 周 1 次的長給藥間隔、與日制劑相當的降糖療效、可用于聯合治療方案或多種合并癥同時治療、特殊患者使用不需調節劑量」這四大優勢，實力通過了重重考驗，正式叩開臨床試驗的大門，邁向成為臨床可及藥物的關鍵一步。
「明珠格格」闖關記：超長平穩、肝腎無憂，
有望成為 2 型糖尿病治療新選擇
接下來，喜訊紛至杳來。聽我的創造者講，由于提前進行了大量充分細致的準備工作，在整個臨床審批過程中，進展十分順利；而我在前期研究中展現的良好療效和安全性也吸引了不少糖尿病患者主動前來，不到 1 年時間就完成了約 900 例患者的入組。
而我們并不滿足于此，仍有新的關卡要闖。在全國研究者的支持下，我的創造者開展了兩項 Ⅲ 期臨床研究——HSK7653-301 單藥治療和 HSK7653-302 聯合二甲雙胍治療（圖 3），以充分評價我的有效性和安全性。闖關完成后，我獲得了亮眼的成績。
圖 3 我的闖關路徑
有效性方面，采用我單藥/聯合二甲雙胍治療對比同類 DPP-4i 的多篇文獻顯示：在初診初治的患者人群中，經過我的兩個不同劑量（10 mg 和 25 mg）單藥治療 24 周后，HbA1c 相較基線可以降低 0.9% 以上，優于其他「格格」（圖 4）。
圖 4我與其他「格格」的成績單
在二甲雙胍控制不佳的患者人群中，接受我的兩個不同劑量（10 mg 和 25 mg）聯合二甲雙胍兩個劑量組治療 24 周后，也明確展示了不劣于「利格格」（利格列汀，日制劑）的降糖作用（圖 5）。
圖 5我與其他「格格」的成績單
安全性方面，我與其他「格格」表現類似。在兩項 Ⅲ 期研究中，我均未引起嚴重的不良反應，且無劑量相關性。與安慰劑及「利格格」相比，未見新增安全性信號。
群體藥代動力學數據顯示，我在輕度肝損傷和正常肝功能患者中，暴露量無顯著差異。結合物質平衡研究結果，我在人體內主要以原型存在，幾乎不被肝臟代謝。進一步的研究證實，雖然 HSK7653 主要經腎排泄，但藥物通常不會在腎功能不全患者體內蓄積，故無需調整劑量。
從上市前的臨床研究數據來看，我相比于傳統的 DPP-4i 具有創新的作用機制和療效、安全性優勢：單藥降低 HbA1c 幅度最高可達 0.63%（去除安慰劑效應后），與日制劑相當；使用方法為：25 mg 或 10 mg，兩周一次，全天任意時間服用，吸收不受進食影響，患者依從性高；安全耐受性良好，不增加體重和低血糖風險；適用人群廣泛，肝腎功能不全患者無需調整劑量。這些不俗的表現大大鼓舞了研究者和醫患們的信心，我自信無愧于 DPP-4i 家族的「明珠格格」稱號。
「明珠格格」的展望：坦途將至，未來已來
2022 年底，創造者為我遞交了 1.1 類創新藥的新藥上市申請（NDA），我也有了自己的正式名字——考格列汀。我期待著早日上市和大家見面！
我相信，憑借著雙周一次使用便利、療效與安全性俱佳的多重優勢，我將有助于改善糖尿病患者用藥依從性，提升我國糖尿病綜合管理水平。當然，我誕生的意義遠不止于此。作為全球首個超長效 DPP-4i，能夠率先在中國問世，這意味著在降糖藥物的創新研發方面，中國已經走在了世界前列。同時，我交出的答卷也填補了目前 DPP-4i 超長效制劑在中國人群中療效和安全性數據的空白。相信隨著未來我在中國的獲批上市，超長效 DPP-4i 將有望成為改寫我國糖尿病治療格局的有力抓手。
