伴隨著天氣逐漸炎熱，皰疹性咽峽炎和手足口病又將進入高發期，這兩種病是嬰幼兒的常見疾病，具有高度傳染性，容易在兒童間傳播、帶來口咽不適的同時，還可能轉為重癥，嚴重時影響生命，如何應對這麻煩的疾病？您準備好了嗎？
作者介紹：周凱 教授
主任醫師，兒科學博士，副教授，南京醫科大學碩士生導師，江蘇省「六大人才高峰」高層次人才培養對象，現任南京醫科大學附屬兒童醫院感染疾病科行政主任，小兒傳染病學教研室副主任。中華醫學會兒科學分會醫院感染控制專業委員會委員，江蘇省中西醫學會感染病專業委員會委員，南京市醫學會感染病分會委員。
皰疹性咽峽炎和手足口病，會帶來哪些嚴重后果？
皰疹性咽峽炎和手足口病主要由腸道病毒引起，主要致病病毒為柯薩奇病毒A組和B組、腸道病毒71型，也有專家認為，皰疹性咽峽炎是手足口病輕癥的表現。
大家都知道，病毒感染是自限性疾病，感染病毒一段時間后，人體免疫系統會發揮作用，清除病毒。但令人遺憾的是，免疫系統并非「即時啟動」，在病毒感染后尚有一段「空白期」，在身體清除病毒前，感染又會造成哪些嚴重后果呢？
不適難以忍受：
皰疹性咽峽炎和手足口病最典型的癥狀是口腔、手、足等處出現皰疹，常常伴有發熱、咽痛等癥狀，由于疼痛明顯，患兒常常難以忍受，出現哭鬧和不愿飲食，讓人心焦不已。
相互傳染風險高：
腸道病毒適合在濕、熱的環境下生存，因此夏秋季疾病高發。病毒可通過患者或隱性感染者的糞便、咽喉分泌物、唾液和皰疹液等廣泛傳播［1］，只要接觸被病毒污染的手、毛巾、手絹、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、內衣等，接觸感染者噴出的飛沫、進食被病毒污染的水和食物也可以感染。因此學校、幼兒園中的聚集兒童感染風險相對較高。一人感染，周圍的密切接觸者都可能發病。
重癥后果嚴重：
少部分由腸道病毒71型感染引起的手足口病患兒會出現嚴重并發癥，腸道病毒在扁桃體、咽部和腸道淋巴結大量復制后，釋放入血液，進一步播散到皮膚及黏膜、神經系統、呼吸系統、心臟、肝臟等重要器官，從出疹期進展到神經系統受累期、心肺功能衰竭前期和衰竭期，引發皮膚皰疹之外，導致腦干腦炎、腦脊髓膜炎、肺水腫、心力衰竭等嚴重并發癥，危及生命。
防止病毒復制及重癥發展至關重要
面對以上三大危害，降低病毒復制速度、減少感染者排毒量、避免組織受損和轉為重癥是治療的三大訴求。退熱、止痛、補充液體等治療只能對癥，治標不治本，此時仍需要針對病因，進行抗病毒治療，為等待免疫系統啟動嬴得時間，并降低病毒負荷，不給免疫系統帶來過重負擔。
手足口病診療指南（2018年版）［1］及腸道病毒71型感染重癥病例臨床救治專家共識［2］均明確指出，早期使用抗病毒藥物利巴韋林可有一定療效，但應關注其不良反應和生殖毒性。
利巴韋林又名病毒唑，是上世紀70年代即被研發成功的經典廣譜抗病毒藥物，通過阻止病毒鳥苷酸合成途徑，阻斷病毒復制與傳播。利巴韋林體外試驗證實，利巴韋林有抑制腸道病毒 7 1型復制和部分滅活病毒作用［2］，但因為不良反應風險，近年臨床應用大受阻礙。
利巴韋林進入人體后，代謝產物能夠滯留在紅細胞內，半衰期長達40天［3］，導致溶血性貧血［4］等嚴重副作用，在口服治療后1～2周內患者就可能出現血紅蛋白下降，還可能導致心肌損害等不良反應。
療效與安全性，魚與熊掌，怎樣兼得？
療效和安全性是我們在治療疾病時需要考慮的必要因素，面對病毒感染所帶來的不適和重癥手足口病可能引起的死亡風險，比對利巴韋林的不良反應風險，我們如何平衡？魚與熊掌，如何兼得？
探索減毒增效措施：
利巴韋林的抗病毒作用已被體外實驗和長期的臨床應用所證實，我們所面臨的問題，就是如何減毒增效，盡可能降低不良反應風險。對利巴韋林既往的不良反應事件進行分析可以發現，這些事件多發生于肌肉注射、靜脈注射和口服等全身給藥方式后，這是因為全身給藥后，大劑量利巴韋林的代謝產物會滯留在體內，持續發揮作用，導致貧血等嚴重不良反應。因此局部濃度高、全身濃度低的霧化給藥方式，成為了利巴韋林的優選給藥途徑。與口服給藥相比，霧化局部給藥僅需較低的劑量就可以發揮局部高效抗病毒作用，對肝腎等重要臟器影響小，治療費用低和用藥起效時間短［5］，對于因口腔疼痛而難以服藥的患兒，優勢格外明顯。
優選藥物劑型：
同為霧化給藥方式，氣霧劑和噴霧劑劑型也有差別。氣霧劑噴出后輔料瞬間氣化，對黏膜無刺激性。動物實驗證實，無論是1天多次給藥，還是連續給藥14天，利巴韋林氣霧劑對呼吸道和消化道黏膜均無刺激作用，對主要內臟也無毒副作用。因此患者用藥后，一般無明顯咽部苦澀及刺激感。定量閥門保證了每一噴藥物含量均一、顆粒細小易吸收。而與之相比，噴霧劑的輔料和防腐劑會對黏膜產生刺激作用，每一噴藥物含量不均勻，顆粒大小不一，可能導致無效或藥物過量。因此利巴韋林氣霧劑成為了目前優選的利巴韋林給藥劑型。
對于皰疹性咽峽炎和手足口病，利巴韋林氣霧劑給藥方式所需藥效較少，藥量均勻，直接作用于口咽部及皮疹部位后，通過局部滲透作用形成較高的局部藥物濃度，快速抑制病毒復制，控制黏膜損傷，縮短病程，而且這種無痛給藥方式更易被兒童所接受，治療依從性更好［6］。
正確應用抗病毒藥物，減輕癥狀，縮短病程
中國人群的應用證據：
在利巴韋林氣霧劑上市后，中國的研究者們就對其進行了仔細的研究。上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心、上海交通大學醫學院附屬新華醫院和上海市兒童醫院牽頭開展的研究［7］證實，利巴韋林氣霧劑治療手足口病用藥劑量小，起效快，局部濃度高，臨床療效好且不良反應小，可明顯縮短口咽部、皮疹病變的時間，同時可減少口咽部排毒量和縮短排毒時間。值得一提的是，此項研究方式采用循證醫學領域最高級別的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計，證據級別非常高。除此之外，應用利巴韋林氣霧劑后，患兒的排毒時間縮短，病毒轉陰率提高［8］，這在減少組織損傷的同時，無疑可以阻斷病毒在易感患兒中的傳播，達到了即治且防的作用，一箭雙雕。
正確使用藥物：
即使選擇了合理的利巴韋林劑型，我們也要強調正確應用藥物的必要性。利巴韋林氣霧劑在啟用后首小時內應使用4次，此后每隔1小時1次，2日后每天應用4次，每次2～3掀，每掀0．5 mg，以達到有效的用藥頻率和濃度。兒童平均劑量為15～20 mg／日，僅為口服給藥劑量的1／30左右［3］，全身藥物濃度低，不良反應風險因此較小。在使用時，先充分振搖氣霧劑瓶，打開瓶蓋后中指食指按住氣霧瓶，大拇指拖住氣霧劑底部，轉動噴頭至口腔適合角度，對準咽喉部，食指中指用力向下掀壓，完成一次有效噴霧過程。針對手足口病導致的手足皮膚皰疹，也可以外用氣霧劑，讓白色藥粉完全覆蓋皮損處。
綜上所述，小小的皰疹性咽峽炎和手足口病危害很大，及時應用抗病毒藥物可以阻斷病毒復制，降低組織受損及并發癥風險，有助于度過免疫系統空白期。利巴韋林是指南推薦的抗病毒藥物，但不良反應風險在一定程度上限制了其應用。利巴韋林氣霧劑具有有效濃度高、臨床療效好、不良反應少、縮短排毒時間、減少排毒量的優勢，正確應用此藥物，無疑為醫生提供了阻擊疾病的有力武器。
參考文獻
1．中華人民共和國國家衛生健康委員．手足口病診療指南（2018年版）．中華臨床感染病雜志， 2018， 11（3）： 161－166．
2．衛生部手足口病臨床專家組．腸道病毒71型 （EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識．中華兒科雜志， 2011，49（009）：675－678．
3．曹蘭芳，陳培麗，王立波，等．利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒性感染的多中心臨床觀察．臨床兒科雜志，2006， 24（6）：525－528．
4． 國家藥品管理局，國食藥監注 ［2006］69號，關于修訂利巴韋林顆粒劑說明書的通知.
5． Stocks J， Hislop AA． Structure and function of the respiratory system． In： Bisgaard HO＇ Callaghan C， Smeldo ne GC．eds． Drug delivery to the lung． Isted． New York： Marcel Dekker Inc， 2002．47－49．
6．錢愛民．重組人干擾素α－2b聯合利巴韋林治療手足口病的隨機對照研究．齊齊哈爾醫學院學報， 2014（23期）：3435－3437．
7．潘淑華，錢繼紅，龔小慧，等．利巴韋林氣霧劑對手足口病患兒排毒的影響．中華醫學雜志，2014，94（020）：1563－1566．
8．紀榮．利巴韋林氣霧劑在改善手足口病患兒臨床癥狀及病毒陰轉率中的作用，中國保健營養，2016， 26（24）： 23－24．
